O que faz algumas doenças se manifestarem de forma diferente em homens e mulheres?

Por: Minuto Parana

As doenças autoimunes são diagnosticadas com muito mais frequência em mulheres do que em homens, e uma nova pesquisa pode ajudar a explicar parte dessa diferença. Essas doenças surgem quando o sistema imunológico passa a reconhecer, de maneira equivocada, tecidos saudáveis do próprio organismo como se fossem ameaças.

Os pesquisadores identificaram agora mais de 1.000 interruptores genéticos que funcionam de maneira diferente nas células imunológicas de mulheres e homens.

Essas diferenças parecem contribuir para uma atividade maior de vias relacionadas à inflamação nas mulheres, oferecendo uma nova explicação biológica para a maior predisposição feminina a determinadas doenças autoimunes.

Os resultados reforçam a evidência de que doenças podem se desenvolver e se manifestar de maneiras diferentes em homens e mulheres. O trabalho também destaca a importância de considerar o sexo biológico nas pesquisas médicas, uma vez que estudos científicos realizados no passado frequentemente dependeram de grupos compostos predominantemente por homens, o que pode ter limitado a compreensão de determinadas doenças.

Para investigar essas diferenças, os cientistas recorreram a uma tecnologia que permite observar o comportamento de células imunológicas individualmente. Durante muitos anos, pesquisadores que estudavam diferenças entre os sistemas imunológicos masculino e feminino estavam limitados por métodos que analisavam o sangue como um conjunto.

Nesse tipo de análise, a atividade de milhares ou milhões de células diferentes é misturada em uma única medida média. Isso pode esconder diferenças importantes entre determinados tipos de células.

As novas técnicas de análise de célula única permitem observar essas células separadamente e identificar com muito mais precisão quais genes estão ativos, quais estão menos ativos e como diferentes populações de células imunológicas se comportam.

Segundo os pesquisadores, este é o primeiro estudo a investigar diferenças imunológicas entre homens e mulheres em escala tão ampla utilizando esse nível de resolução.

A equipe analisou o material genético de mais de 1,25 milhão de células mononucleares do sangue periférico, um grupo de células do sistema imunológico que circula pela corrente sanguínea, obtidas de quase 1.000 pessoas saudáveis.

Os participantes faziam parte de uma grande pesquisa australiana criada para investigar como as características genéticas individuais influenciam o funcionamento das células imunológicas em uma população ampla.

Quando os perfis celulares de homens e mulheres foram comparados, surgiram diferenças claras. Os homens apresentaram proporções maiores de monócitos, células imunológicas que atuam entre as primeiras a responder quando o organismo detecta uma ameaça. A atividade genética dessas células também estava mais concentrada em funções básicas de manutenção celular e produção de proteínas.

Nas mulheres, por outro lado, os pesquisadores observaram maiores proporções de células B e de células T reguladoras. Além disso, as células imunológicas femininas apresentaram uma atividade genética significativamente maior em vias relacionadas à inflamação.

Essa característica pode representar uma espécie de equilíbrio biológico. Um sistema imunológico mais reativo pode oferecer uma vantagem diante de determinadas infecções, pois permanece mais preparado para responder rapidamente a ameaças.

Entretanto, essa maior capacidade de ativação também pode ter um custo: aumenta a possibilidade de ocorrer uma resposta inadequada contra os próprios tecidos do organismo. É nesse contexto que pode surgir o chamado “fogo amigo” imunológico, quando as células de defesa atacam estruturas saudáveis e contribuem para o desenvolvimento de uma doença autoimune.

Os pesquisadores observam, por outro lado, que um sistema imunológico menos predisposto à inflamação pode deixar os homens mais vulneráveis a determinadas infecções e a alguns tipos de câncer que não estão relacionados aos órgãos reprodutivos. A relação, contudo, é complexa e não significa que todas as doenças infecciosas ou todos os tipos de câncer sigam o mesmo padrão.

A análise individual das células também revelou algo que estudos anteriores não conseguiam enxergar. Os cientistas identificaram diferenças genéticas específicas relacionadas ao sexo que estavam ocultas quando o sangue era analisado como um conjunto.

A equipe concentrou a investigação em determinados mecanismos de controle da expressão gênica, conhecidos como loci de características quantitativas de expressão, ou eQTLs. De maneira simplificada, esses mecanismos podem ser comparados a controles de volume: determinadas variantes genéticas podem aumentar ou diminuir a intensidade com que um gene é ativado.

Durante muito tempo, uma das hipóteses era que grande parte das diferenças entre os sistemas imunológicos masculino e feminino estivesse diretamente relacionada aos cromossomos sexuais X e Y. Os novos resultados, porém, apontaram para um cenário diferente.

Os interruptores genéticos específicos de cada sexo estavam muito menos concentrados nos cromossomos sexuais do que os pesquisadores esperavam. A maior parte deles estava localizada nos autossomos, os demais cromossomos que homens e mulheres possuem em comum.

Ao todo, foram identificados mais de 1.000 desses interruptores genéticos específicos nos autossomos. Alguns deles apresentaram uma ligação direta com mecanismos envolvidos em doenças autoimunes, oferecendo novas pistas para compreender por que determinadas enfermidades apresentam uma prevalência tão diferente entre os sexos.

Entre os resultados mais relevantes estavam variantes genéticas associadas à expressão diferenciada, especialmente nas mulheres, de dois genes relacionados ao lúpus eritematoso sistêmico.

A descoberta pode ajudar a esclarecer uma parte da diferença observada na incidência da doença, que pode chegar a aproximadamente nove casos em mulheres para cada caso em homens.

Isso não significa que a genética, sozinha, determine quem desenvolverá uma doença autoimune. O risco é resultado da interação de diversos fatores, incluindo características genéticas, hormônios, ambiente e outros elementos ainda em investigação.

As diferenças encontradas no estudo, porém, indicam que homens e mulheres podem partir de condições biológicas diferentes no que diz respeito ao funcionamento do sistema imunológico, o que pode influenciar a maneira como determinadas doenças se desenvolvem.

A descoberta também pode ter consequências para o tratamento das doenças autoimunes. Atualmente, muitas terapias utilizadas contra condições como o lúpus atuam reduzindo de maneira ampla a atividade do sistema imunológico.

Embora essa estratégia possa controlar a doença, ela também pode afetar mecanismos de defesa que o organismo utiliza para combater infecções e outras ameaças.

Ao identificar vias genéticas diferentes relacionadas ao funcionamento do sistema imunológico masculino e feminino, o estudo abre uma possibilidade para tratamentos mais específicos no futuro. Em vez de utilizar essencialmente a mesma estratégia para todos os pacientes, independentemente de suas características biológicas, os pesquisadores imaginam que determinadas terapias possam ser direcionadas para os mecanismos que realmente estão contribuindo para a doença em cada indivíduo.

A pesquisa também reforça a ideia de que doenças autoimunes que afetam homens e mulheres podem não ser biologicamente idênticas, mesmo quando recebem o mesmo diagnóstico. Isso poderia ajudar a explicar por que determinados tratamentos apresentam respostas diferentes entre pacientes e por que uma abordagem uniforme nem sempre produz os mesmos resultados.

Para os pesquisadores, compreender essas diferenças é uma etapa importante no desenvolvimento da chamada medicina de precisão. A proposta é que o tratamento deixe de considerar apenas o nome da doença e passe a levar em conta também as características biológicas específicas de cada paciente, incluindo a maneira como seu sistema imunológico funciona em condições normais e quais mecanismos genéticos podem estar favorecendo o surgimento ou a manutenção da doença.

Nesse cenário, a identificação de mais de 1.000 mecanismos genéticos que apresentam comportamento diferente entre células imunológicas de homens e mulheres representa mais do que uma explicação para uma diferença estatística.

Ela acrescenta uma nova camada ao entendimento de como o sistema imunológico humano é regulado e sugere que parte da maior frequência de determinadas doenças autoimunes entre mulheres pode estar relacionada a diferenças estabelecidas no próprio controle genético das células de defesa.

Ao mesmo tempo, os resultados indicam que compreender essas diferenças será fundamental para que futuras estratégias de prevenção e tratamento sejam desenvolvidas de maneira mais individualizada.

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